心肌氯纶化是诸多心肌消化道疾病异常效果的至关重要原则，当前短缺可以直接应对成氯纶内部的特效素材疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是折射出了心肌纤维板化的全新的发病原因体制，还挖掘了款已应用药品的新领域，为这个困惑带去了达到性解决办法设计。

科学研究导致

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中炎症因子聊天提高

研究通过S-亚硝基化淡化蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌癌细胞中未检则到，作为关键探讨另一半。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是呈现由来。某些发现了首届明确的SNO-PKM2是心肌纤维素化的特情人呈现蛋白酶，为机理探讨锁死核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏氯纶化环节中提升

02、表达位点

Cys49和Cys326是根本效果位点

能够高效液相色谱-电容串联质谱深入分析，精准度技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现要素位点。职能印证显现，缄默内源性PKM2后，能够呈现Cys49/326S双转变体（MUT）可彻底恰恰能阻隔AngII诱导性的SNO-PKM2身高，并能够抑制CFs缴活标志的意思物α-SMA呈现，且不反应基线壮态下PKM2的四聚化和酶活性酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03作用不确定性

SNO-PKM2减缓PKM2可溶性控制CFs成功激活

的的结构的具体分析表示Cys49和Cys326坐落在PKM2催化氧化的的结构的域，遮盖后之间减轻PKM2酶特异性，毁损其高特异性四聚体的的结构的（双突变性体可可以恢复）。效果上，SNO-PKM2进行克制PKM2，加剧糖酵解困难重重、磷酸戊糖经过缴活的新陈代谢重编译程序，还产生线粒体耗氧率减轻、ROS提高、膜电极电位遗失，终究统筹推进CFs增值能力及向肌成弹性纤维受损细胞分解。心衰病患心肌机构中PK酶特异性不错不超过供体，确认了一项效果变更。

图3 SNO-PKM2加速肝脏成食物食物纤维人体细胞核向肌成食物食物纤维人体细胞核两极分化

04、分子式机能

GSN依赖于经由驱动程序线粒体导致过度裂开

使用免役共石雕文化沉淀组合质谱分折，需求出与PKM2主动影响的凝溶胶球血清（GSN）为管理处上中游碳原子。实验室得知，AngII伤害性后，PKM2与GSN组合弱化，GSN与推动力涉及到球血清1（DRP1）组合资料。体系上，SNO-PKM2使用减轻PKM2四聚化，解放GSN，推进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体轉運，可能会导致线粒体过渡裂变，终极激活码CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可传导该过程中 ，逆袭弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶信任性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、机体认证

PKM2敲除增加氯纶化，突变率体可救活

建立CFs特喜欢的人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手后感觉：cKO小鼠左心做收缩/舒张功能模块恶变（EF、FS调低，E/E’提高），心肌肥大、胶原的堆积特殊增高，确认CFs中PKM2损坏加剧黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双突变性体后，以上病检表型均特殊瓦解，而转染原生态型PKM2无该郊果，同一时间心肌阻止中SNO-PKM2技术、线粒体裂开成度回复日常。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠时有发生心房肥大和心房黏胶纤维化

06、冶疗升值空间

mitapivat含水量依懒性减轻纤维材料化

身体外检测室体现 ，mitapivat残留量依耐性增高PKM2灵活性，大大减少合成棉纤维化logo物表示；体中检测室中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，没日十次）后，心脏，十分重要基本功能、心肌肥大及合成棉纤维化均有显著的改进（P<0.0001），高残留量可致EF、FS近乎常规含量。不仅而且，mitapivat包括防止（TAC后会给药）和治療（TAC后2周给药）用途，且无显著的肝肺肾副用途。

图6 mitapivat前处理减弱了TAC分析的心肌植物纤维化和精力衰弱

好的文章总结

本分析首度论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻纤化”的完善制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性酶类污泥遮盖，经过调控其活性酶类与四聚化、要素GSN互不效应，驱动下载DRP1介导的线粒体过头裂开，最终能够刺激CFs。PKM2刺激剂（通常是mitapivat）可阻隔本病理信号通路，更有效控制玻纤化。mitapivat已将建临床实践药学应该用，安全的性清晰，可能最快有序推进至心肌玻纤化临床实践药学分析，为某种或缺靶点治療的疾病症状可以提供新战略。

拜谱个人心得体会

该钻研最先反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）使用GSN-DRP1环路驱程线粒体过早裂开，最后刺激启动心肌成玻纤神经元诱发心肌玻纤化；FDA新批性药物mitapivat可使用刺激启动PKM2传导该环路，为心肌玻纤化展示新医疗手段。

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符合文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.