去势反击性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进步的终末时期，其关键带动原因为雄的激素肾上腺素受体（AR）数字卫星信号径路再激活卡。AR数字卫星信号调节剂（如恩杂鲁胺）虽能目前调节CRPC进步，但耐药性率高，莫染为临床检验中药治疗的内在难处。

2025年10月23日，东南院校/山大齐鲁/广东院校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探讨最终

01.多个学分折解锁ZDHHC2为主要细胞因子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC癌细胞在恩杂鲁胺治疗方法后的维持

02.ZDHHC2的转录调节作用

能够ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等会宏观调空ZDHHC2，ChIP-seq呈现FOXA1在ZDHHC2加载子的坐拥率强势增大，而AR无对比（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势减低ZDHHC2的mRNA及血清关卡（图2E-H），过呈现FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2才可以宏观调空ZDHHC2，且TET2效应不依耐其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2挽回物能够增进ZDHHC2加载子区H3K27ac关卡，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞膜中，ZDHHC2什么是基因的转录能力上涨

03.ZDHHC2按照抑制性铁意外死亡提高抗药

ZDHHC2敲低的C4-2癌血受损细胞蛋清组提示 ，铁消亡重中之重驱动软件指数ACSL4差异性上浮（图3C），脂质组提示 脂质新陈代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工（ZDHHC2能够抑剂型）可差异性增添CRPC癌血受损细胞的脂质过氧化物平行、MDA份量、脂质ROS，可以减少癌血受损细胞生存（图3H-J）；ZDHHC2过表现可影响这些铁消亡指数，持续线粒型体态（图3K-L）；铁消亡能够抑剂型（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对过敏CDX仿真模型的抑瘤郊果，声明书铁消亡是恩杂鲁胺辽效的重中之重介导缘由。

图3 ZDHHC2采用抑制性脂质过氧化反应物提取和铁死亡视频，驱动恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2用USP19带动ACSL4泛素-蛋清酶体溶解

ZDHHC2仅危害到ACSL4球血清酶酶质层次（不危害到mRNA），泛素-球血清酶酶质酶体阻止剂（MG132）可逆转转ACSL4吸附，而自噬阻止剂（Baf-A1）不成功，介绍信其调节依赖症泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化球血清酶酶质组挑选到4个泛素重要性球血清酶酶质，仅敲低USP19可降低ACSL4球血清酶酶质层次（不危害到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随便相护用（GSTpull-down/PLA验正），根据阻止ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌组织安排处理芯片体现ACSL4与USP19球血清酶酶质层次正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19推动ACSL4的泛素-蛋白质酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以直接联系，联系地方为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验性英文单位证明格式USP19普遍存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立展示，仅ZDHHC2敲除可同质性缩减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可促进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变动实验性英文单位证明格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化的水平同质性缩减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的根据

ZDHHC2过理解可下降USP19与ACSL4的间接功能，TTZ1治理或ZDHHC2敲除则加强该功能（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4综合更强，可更为明显加强铁突然死亡者、提高恩杂鲁胺皮肤敏各样（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁突然死亡者启用，声明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的共同使用，而使依据促使铁致死来提高网站抗药效性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的药效与很安全可靠

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再的危害ACSL4横向、铁牺牲因素及恩杂鲁胺特别敏非理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别皮肤敏感/耐药性肺结核肺结核生殖细胞及恩杂鲁胺耐药性肺结核肺结核PDX模式化中，TTZ1可特殊找回ACSL4横向、系统激活铁牺牲、可逆耐药性肺结核肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合施用不的危害小鼠体脂率、肾功效功效（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后加速CRPC癌细胞的存活率

散文工作小结

本分析方案重视去势驱散性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性情况，确认两组学定量分析出现棕榈酰改变酶ZDHHC2是重要驱动包体细胞，出现恩杂鲁胺抗药性；分析方案团队协作的开发的ZDHHC2非特异朋友可抑溶液剂TTZ1可在CRPC体细胞系和人来历异种移植后（PDX）建模中逆袭恩杂鲁胺抗药性，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是摆脱CRPC抗药性的常用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中非常过理解，并减弱铁死掉管理机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物工程可提拱品牌最热面、技术性采集体系最比较成熟的半胱氨酸装饰款型的品牌，也包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、钝化还原系统、矿酸巯基，掌握了极为丰富的创业项目成就，帮助一款型的短文发过。做为脂质消化吸收验测域的精耕者，拜谱微生物工程整合了加强制度建设的脂质消化吸收解决方法方案范文含有:MLT4500药学mtk骁龙量靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、PLT5500值物mtk骁龙量靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、靶向药物治疗药物疗法药物脂质组（2500+）、短链皮脂酸、矿酸皮脂酸靶向药物治疗药物疗法药物消化吸收组同时非靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、欢迎词详询，合作项目共研!

选取医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类文献资料有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）